Ce “supercluster” d’un microbe rare du sol pourrait produire de nouveaux médicaments étonnants

La recherche de nouvelles molécules thérapeutiques potentiellement puissantes dans la nature est une quête vitale stimulée par des crises sanitaires parallèles : la résistance antibactérienne et le fardeau mondial croissant du cancer.

Maintenant, une équipe de scientifiques a découvert qu’un microbe rare du sol produit des “blocs de construction” moléculaires particuliers mais familiers avec une activité semblable à celle d’un médicament. Cela pourrait être une aubaine pour les programmes de conception et de découverte de médicaments.

“Notre approche basée sur la génomique nous a permis d’identifier un peptide inhabituel pour les futurs efforts de conception de médicaments”, a déclaré Joshua Blodgett, microbiologiste à l’Université de Washington à St. Louis et auteur principal de la nouvelle étude.

Leur exploration s’est concentrée sur un groupe de bactéries grêles vivant dans le sol appelées actinomycètes, qui, heureusement pour nous, sont des producteurs prolifiques de composés médicinaux.

“Autrefois considérée comme largement dépourvue de nouveaux médicaments, [genome sequencing] ont révélé une mine de molécules de type médicament encore inconnues cachées dans les génomes des actinobactéries », écrit l’équipe dans son article, dirigé par le pharmacologue Chunshun Lia de l’Université d’Hawaï.

Chez les actinomycètes, les scientifiques ont trouvé les éléments constitutifs de plus de 50 % des antibiotiques utilisés aujourd’hui dans les cliniques et les hôpitaux, dont le premier agent actif contre la tuberculose, ainsi qu’une foule de médicaments anticancéreux et d’immunosuppresseurs.

Un regain d’intérêt pour l’exploration des actinomycètes en tant que riches sources de molécules bioactives a été alimenté par la menace mondiale pour la santé de la résistance aux antimicrobiens, qui engendre des infections résistantes aux médicaments plus rapidement que de nouveaux médicaments peuvent être produits. Les infections à « superbactéries » sont désormais la troisième cause de décès dans le monde, selon une analyse qui donne à réfléchir au début de cette année.

Ainsi, dans la recherche de nouveaux candidats-médicaments, Blodgett, Lia et leurs collègues ont tourné leur attention et leurs outils de séquençage du génome vers un actinomycète particulièrement rare, qui a été trouvé dans les sols en Chine et porte le nom de Lentzea flaviverrucosa.

Étant plus difficile à trouver dans la nature que les autres actinomycètes, et plus difficile à cultiver en laboratoire, L. flaviverrucosa n’a pas été étudié autant que ses parents producteurs de drogue les plus courants. Et ce que les chercheurs ont trouvé était assez étrange.

“Il a une biologie inhabituelle, codant pour une enzymologie inhabituelle, entraînant la production d’une chimie inattendue, le tout hébergé dans un groupe de bactéries largement négligé”, explique Blodgett de L. flaviverrucosa.

Les premières tentatives de l’équipe pour scanner les génomes d’actinomycètes rares avaient suggéré L. flaviverrucosa pourrait fabriquer quelques petites molécules circulaires appelées molécules de pipérazyle, qui sont connues pour servir d’échafaudages utiles pour la synthèse de médicaments.

En utilisant une batterie de techniques, les chercheurs ont découvert que L. flaviverrucosa produit en fait deux types de molécules de pipérazyle. Mais ces nouveaux composés étaient différents, produits par un seul ensemble de gènes appelé supercluster.

“À un niveau élevé, il semblait qu’une région du génome pourrait être capable de fabriquer deux molécules différentes”, explique Blodgett.

“Habituellement, on pense à un cluster de gènes [as] des groupes de gènes qui sont comme des plans pour fabriquer des molécules médicamenteuses individuelles. Mais il semblait qu’il y avait presque trop de chimie prédite dans ce seul cluster.”

Une fois que les chercheurs ont résolu les structures moléculaires des deux composés particuliers, ils se sont vite rendu compte que l’un d’eux était assez différent de ceux décrits auparavant. Il se composait de deux molécules hexagonales réunies pour former un duo déséquilibré et asymétrique, qui avait une activité médicamenteuse potentielle lorsqu’il était testé contre certains types de lignées cellulaires cancéreuses humaines.

“La nature soude deux choses différentes ensemble”, explique Blodgett. “Et, en fin de compte, contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses différentes, lorsque vous collez A et B ensemble, cela se transforme en quelque chose de plus puissant.”

Bien sûr, nous ne devons pas oublier que tester des médicaments sur des lignées cellulaires cultivées en laboratoire est un monde loin des traitements montrant des avantages thérapeutiques dans les essais cliniques. De plus, il faut des décennies aux candidats-médicaments potentiels pour passer du laboratoire aux tests et à la clinique, et beaucoup échouent dans le processus.

“Beaucoup plus de travail, de concentration et de financement sont nécessaires pour que les nouvelles approches aboutissent à des thérapies antibactériennes efficaces pour lutter durablement contre la résistance antibactérienne”, Ursula Theuretzbacher, experte indépendante en médicaments antibactériens, et ses collègues ont écrit en 2019.

Pourtant, l’espoir est qu’avec plus d’analyses comme celle-ci, qui cherchent à identifier les souches bactériennes les plus prometteuses et les composés les plus susceptibles de réussir, les chercheurs sont sur la bonne voie, sans perdre de temps.

La recherche a été publiée dans PNAS (lien pas encore actif au moment de la rédaction).

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