L’état actuel et les promesses futures de la neurologie

Les maladies cardiovasculaires et le cancer ont été les grands tueurs de notre temps. Les troubles du cerveau sont les grands paralysants à notre génération et représentent une grande menace pour nos enfants et petits-enfants.

La maladie d’Alzheimer, la dépression majeure, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux, l’anxiété généralisée, la sclérose en plaques et l’épilepsie sont les principales causes d’invalidité dans le monde, y compris dans les pays en développement. Tout le monde est à risque, il n’y a pas d’exceptions. Le risque de maladie d’Alzheimer seul est de 17 % à 75 ans et de 33 % à 85 ans.

Malgré les tentatives importantes et les dépenses élevées des agences gouvernementales, des fondations et des sociétés pharmaceutiques, toutes les maladies neurodégénératives restent incurables et ne sont gérées que de manière symptomatique. En prenant la maladie d’Alzheimer comme exemple, le coût total associé au développement d’un seul médicament a été estimé à 5,6 milliards de dollars, avec un taux d’échec de 98 %. Le taux de succès pour la prise en charge symptomatique d’autres troubles, comme la maladie de Parkinson, est légèrement meilleur mais, à ce jour, le taux d’échec pour le développement de médicaments modificateurs de la maladie a été de 100 %.

Comme les troubles neurodégénératifs ne deviennent symptomatiques qu’après des dommages importants et irréversibles au système nerveux central, les plus grandes opportunités de guérison ont déjà été perdues au moment du diagnostic clinique. On estime que 50 à 70 % des cellules productrices de dopamine dans le cerveau sont déjà mortes au moment où une personne reçoit un diagnostic de maladie de Parkinson. En d’autres termes, guérir un patient atteint de la maladie de Parkinson en phase terminale est… peu probable.

Il existe des exemples où des progrès substantiels ont été réalisés. En cas d’AVC, le développement de médicaments et de dispositifs anti-caillots pour rétablir le flux sanguin vers le cerveau sauve des vies et préserve la fonction, dans les cas où ils peuvent être déployés assez tôt. Dans la sclérose en plaques (SEP), la disponibilité de l’IRM en tant qu’outil de diagnostic précoce et en tant que mesure des résultats a conduit à des essais cliniques réussis de traitements modificateurs de la maladie, et à la réalité qui l’accompagne, à savoir qu’un traitement précoce et efficace des formes récurrentes de SEP peut empêcher les gens d’entrer. de fauteuils roulants. Le développement d’oligonucléotides antisens pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et de l’amyotrophie spinale pourrait être prometteur pour les enfants atteints de ces troubles génétiques et d’autres troubles génétiques.

Malgré ces percées, les thérapies candidates pour les troubles neurodégénératifs qui ont montré un fort engagement cible et des effets thérapeutiques prometteurs dans les études précliniques et cliniques précoces échouent finalement parce qu’elles ne peuvent pas arrêter la neurodégénérescence ou remplacer les tissus perdus. Des biomarqueurs d’imagerie ont été développés pour certaines maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, mais uniquement validés à des stades plus avancés de la maladie lorsque la pathologie a considérablement et irréversiblement affligé les cellules cérébrales. Les biomarqueurs de la maladie peuvent changer avec le temps : le phénotype clinique peut résulter de processus biologiques qui se produisent pendant la phase silencieuse, mais ne sont pas liés aux biomarqueurs mesurés pendant la phase symptomatique.

Parce que nous ne pouvons pas prédire quels adultes tomberont malades, les nouveaux médicaments nécessiteraient des tests dans des populations importantes et hétérogènes avec des lectures de rapport signal sur bruit très faibles. De tels efforts sont peu pratiques et d’un coût prohibitif pour les bailleurs de fonds publics et l’industrie. L’identification de paramètres de substitution est donc essentielle au développement de nouveaux traitements.

Par conséquent, la difficulté à surmonter les troubles cérébraux est liée à de nombreux facteurs interconnectés. La complexité du cerveau en est une, et notre compréhension limitée des raisons pour lesquelles les cerveaux tombent malades en est une autre. Un obstacle majeur au développement d’un remède? Prédire qui tombera malade et identifier ce qui se passe dans le cerveau et les autres systèmes du corps avant l’expression clinique de la maladie.

La possibilité de guérir la neurodégénérescence se situe avant qu’elle ne devienne symptomatique (la «phase silencieuse»), à ses tout premiers stades. La découverte des fondements causals de la phase silencieuse nécessite des études longitudinales sur un grand nombre d’individus à risque neurologiquement sains. De telles études permettront de découvrir les changements biologiques et phénotypiques qui se produisent avant que une maladie neurologique se manifeste jamais.

Les progrès dépendront donc du déplacement de la définition même de ces maladies, du clinique au biologique. Nous exigeons actuellement qu’un patient atteint de troubles cognitifs amnésiques progresse à un point tel qu’il affecte ses activités de la vie quotidienne avant que nous puissions lui diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs, à la fois liquides et biomarqueurs d’imagerie, pourraient être en mesure d’identifier plus précisément la biologie de la maladie d’Alzheimer dans la phase préclinique, promettant une base plus précoce et plus biologique pour le diagnostic.

Mais comment allons-nous identifier ces biomarqueurs et les valider pour les utiliser comme outils de diagnostic et marqueurs de l’efficacité des traitements ?

La Cleveland Clinic Brain Study (CCBS) récemment lancée s’inspire de la Framingham Heart Study. Il vise à mesurer longitudinalement la fonction neurologique chez des milliers d’individus neurologiquement sains de plus de 50 ans (ou 20 ans s’il existe des antécédents d’un parent au premier degré atteint de SEP). Cette évaluation prospective périodique et systématique conduira à l’identification des maladies points d’inflections, c’est-à-dire le moment où la maladie apparaît pour la première fois chez les individus qui deviennent symptomatiques. Le point d’inflexion servira de point d’ancrage, avec les données de contrôle d’individus qui restent en bonne santé neurologique, pour interpréter tous les changements biologiques présymptomatiques capturés de manière prospective. Au cours de la première phase, le CCBS recrutera environ 10 000 volontaires sains pour une période de suivi initiale de 5 ans. Tous les individus subiront des évaluations neurologiques en série et une série de tests comprenant le sang, l’analyse de la rétine oculaire, l’IRM cérébrale, la cognition, les selles, l’EEG, les études du sommeil et les études cérébrovasculaires avant l’apparition de tout symptôme. Un séquençage génétique profond, des analyses de méthylation des gènes, des études sur les protéines (comme pour les biomarqueurs de l’inflammation) sur les échantillons de sang et des études du microbiome sur les échantillons de selles seront effectués sur tous les volontaires. L’évolution des biomarqueurs sera étudiée dans le temps (avant l’apparition jusqu’au début de la maladie neurologique) avec des analyses approfondies utilisant des algorithmes d’apprentissage automatique et d’analyse artificielle. Biomarqueurs caractéristiques de divers troubles neurologiques avant leur apparition. Ces empreintes biomarqueurs de la maladie (avant que les symptômes ne se développent) aideront à sélectionner les patients pour les essais interventionnels et serviront de cibles pour de futures interventions thérapeutiques.

Nous avons l’obligation envers les générations futures de faire des progrès, de transformer notre domaine en un domaine de découverte rapide et de croissance thérapeutique afin que nos enfants et petits-enfants ne souffrent pas des mêmes troubles neurodégénératifs invalidants qui nous affligent aujourd’hui.

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